Markus Hofmann wurde in Porz am Rhein geboren und wuchs in Köln-Weidenpesch auf. Nach seinem Abitur 1987 studierte er als Priesterkandidat des Erzbistums Köln Theologie in Bonn und in Rom. 1994 wurde er in St. Kunibert in Köln zum Diakon geweiht. Ein Jahr später, nach der Pastoralausbildung am Kölner Priesterseminar und in den Gemeinden St. Georg in Köln-Weiß und St. Remigius in Köln-Sürth, folgte im Kölner Dom die Priesterweihe.
Daraufhin war er drei Jahre Kaplan an St. Franziskus-Xaverius in Düsseldorf-Mörsenbroich. Von 1998 bis 2003 war er zum weiteren Studium an der Universität Augsburg freigestellt, wo er im Fach Dogmatik promoviert wurde, mit einer Arbeit über "Maria, die neue Eva". Im gleichen Jahr ernannte ihn Joachim Kardinal Meisner zum Direktor des Erzbischöflichen Theologenkonviktes Collegium Albertinum in Bonn.
2009 wechselte Hofmann als Regens an das Erzbischöfliche Priesterseminar in Köln. Im Folgejahr verlieh ihm Papst Benedikt XVI. den Titel "Kaplan seiner Heiligkeit" (Monsignore). 2012 wurde er residierender Domkapitular in Köln. 2015 bis 2018 war er Bischofsvikar für die Internationale Katholische Seelsorge (IKS) und Bischofsvikar für die Orden im Erzbistum Köln. Von Mai 2018 bis Ende Juni 2022 war Hofmann Generalvikar des Erzbischofs von Köln.
