Der Kardinalstaatssekretär, amtlich Staatssekretär Seiner Heiligkeit, steht dem Staatssekretariat des Heiligen Stuhls vor, welches das wichtigste Dikasterium der römischen Kurie ist und darum grundsätzlich auch von einem Kardinal geleitet wird, weshalb sich auch die Bezeichnung Kardinalstaatssekretär im Deutschen durchgesetzt hat. Falls das Amt des Kardinalstaatssekretärs vakant wird, wird gelegentlich auch (vorübergehend) ein Pro-Staatssekretär (der noch kein Kardinal ist) vom Papst ernannt.
Der Kardinalstaatssekretär ist maßgeblich für die politischen und diplomatischen Aktivitäten des Heiligen Stuhls verantwortlich, weshalb er informell auch als Nummer zwei des Vatikans bezeichnet wird.
Die Funktionsperiode endet entweder durch die Abberufung durch den Papst, die Annahme des Rücktritts oder automatisch mit dem Eintritt einer Sedisvakanz. Nach deren Ende steht es dem neugewählten Papst frei, den ehemaligen Kardinalstaatssekretär in seinem Amt neuerlich zu bestätigen. In bislang drei Fällen (1655, 1667 und 1939) wurde ein Kardinalstaatssekretär zum Papst gewählt. Derzeitiger Amtsinhaber ist der Vatikan-Diplomat Erzbischof Pietro Parolin. (Stand 09.08.2017)