Bekannt ist er für die Melodien für Lieder wie "Innsbruck, ich muss dich lassen" oder "Nun ruhen alle Wälder" - doch Isaac (nadere Schreibweise Isaak war zu Lebzeiten vor allem für seine festliche und zugleich kunstvolle mehrstimmige Musik geschätzt und berühmt. Zusammen mit Josquin Desprez war er die prägende Musikerpersönlichkeit Anfang des 16. Jahrhunderts. 1517 starb er hochgeachtet in Florenz.
Der flämische Komponist wirkte etwa zwei Generationen vor so berühmten Kapellmeistern wie Orlando di Lasso und Giovanni Pierluigi da Palestrina. Isaac war bei den berühmt-berüchtigen Medicis in Florenz angestellt, wurde vom Medici-Papst Leo gefördert und stand später auch in Diensten von Kaiser Maximilian.
Für den berühmten Reichstag von Konstanz 1507 schrieb er mehrere repräsentative Kompositionen. Genau das war seine Stärke: er konnte den Chor durch kluge Stimmführung sehr prachtvoll singen lassen und griff trotzdem auf den liturgisch vorgesehenen Gregorianischen Choral zurück.
Ein Beispiel dafür ist die Messvertonung "Missa De Apostolis". Eigentlich war Isaac recht eingeschränkt in seinen Möglichkeiten. Denn die liturgische Praxis für den Gottesdienst in dieser Zeit sah für Deutschland und Österreich vor, dass eine Messe sowohl choraliter, also einstimmig im Choral als auch polyphon – also mehrstimmig gestaltet wurde – und im strengen Wechsel in jedem Satz. Dadurch besteht das Kyrie zum Beispiel aus 9 Teilen.
Isaac gelingt das Kunststück, dass trotz des recht starren Schemas die sechsstimmige Messe in sich geschlossen und nicht zerfahren oder länglich wirkt.
