Sepe leitete von 2006 bis 2020 das Erzbistum Neapel. Zunächst hatte er eine vatikanische Diplomatenlaufbahn eingeschlagen und arbeitete anschließend auf einem leitenden Posten im Staatssekretariat in Rom.
Nach einer Tätigkeit als Sekretär der Kleruskongregation ab 1992 erhielt er 1997 den Auftrag, das Heilige Jahr 2000 vorzubereiten und zu begleiten. 2001 ernannte ihn Papst Johannes Paul II. (1978-2005) zum Kardinal und machte ihn zum Leiter der Missionskongregation.
Altersbedingter Rücktritt 2020
Lange galt Sepe als Kandidat für das Amt des Kardinalstaatssekretärs. Stattdessen übertrug Benedikt XVI. (2005-2013) ihm das Erzbistum Neapel. Papst Franziskus nahm Sepes altersbedingten Rücktritt im Dezember 2020 an.
Seine Abschiedsmesse musste der Kardinal wegen einer Corona-Infektion verschieben. Sein Nachfolger ist Domenico Battaglia (60), vormals Bischof von Cerreto Sannita.
